2-1-5-2-1. نقش پروستانوئیدها در فرآیند درد و التهاب…………………………………. 21                                                  

 

2-1-6-3.آنزیم سیکلواکسیژناز و ایزوفرمهای آن……………………………………………21    

 

2-1-5-3-1.ساختمان بیوشیمیایی ایزوفرم‌های آنزیم سیکلو اکسیژناز………………….22

 

2-1-5-3-2.ساختمان سه بعدی آنزیم سیکلو اکسیژناز………………………………………23

 

2-1-5-3-3.جایگاه فعال سیکلواکسیژنازی…………………………………………………….. 25

 

2-1-5-3-4.مقایسه‌ی جایگاه فعال سیکلواکسیژنازی cox-1وcox-2 …………………….

 

2-1-5-3-5.مقایسه‌ی cox-1 و cox-2 دراتصال به مهارکننده‌های سیکلو اکسیژناز…….29

 

2-1-5-3-6. بررسی ساختار کریستالی کمپلکس آنزیم cox-1 و مهار کننده…………….. 30

 

2-1-5-3-7.بررسی ساختار کریستالی کمپلکس آنزیم cox-2-مهار کننده ………………. 31

 

2-1-6.مهار كننده‌های سیكلواكسیژناز…………………………………………………………… 33

 

2-1-6-1.مهار كننده‌های كلاسیك (غیرانتخابی)……………………………………………… 34

 

2-1-6-1-1.طبقه‌بندی ساختمانی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز…… 34

 

2-1-6-1-1-1.سالیسیلات‌ها…………………………………………………………………………… 38

 

2-1-6-1-1-2. آریل آلکانوئیک اسیدها……………………………………………………………..39

 

2-1-6-1-1-3. N–آریل آنترانیلیک اسید ها (فنامات ها)………………………………………. 40

 

2-1-6-1-1-4. انوئیك اسیدها (اکسیکامها)……………………………………………………… 41

 

2-6-1-2.مکانیسم مهار آنزیم سیکلو اکسیژناز توسط مهار کنندگان غیر انتخابی………. 42                         

 

2-1-6-1-3.کاربردهای درمانی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز………..43

 

2-1-6-1-3-1. فعالیت ضد التهابی داروهای ضد التهاب غیر استروئی……………………. 43

 

2-1-6-1-3-2.اثرات ضد تب داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی…………………………. 44

 

2-1-6-1-3.عوارض جانبی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز……………. 44

 

2-1-6-1-4-1. عوارض گوارشی……………………………………………………………………… 45

 

2-1-6-1-4-2. عوارض پوستی :…………………………………………………………………….. 47

 

2-1-6-1-4-3. عوارض كلیوی :……………………………………………………………………….. 47

 

2-1-6-1-4-4. عوارض کبدی :…………………………………………………………………… 48

 

2-1-6-1-4-5. اثرات داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی بر پلاکت ها……………….. 48

 

2-1-6-1-4-6. واکنش حساسیت به نور:………………………………………………………   48

 

2-1-6-2. مهارکننده های انتخابی COX₂ ……………………………………………………

 

2-1-6-2-1. طبقه‌بندی ساختمانی مهار کنندگان انتخابی cox-2 ……………………….

 

2-1-7. مسیر لیپوكسیژناز…………………………………………………………………….. 50

 

2-1-8-1. لكوترین‌ها…………………………………………………………………………….. 50

 

2-1-7-1-1. بیوسنتز…………………………………………………………………………….. 51

 

2-1-7-1-2. اثرات بیولوژیك لكوترین‌ها…………………………………………………… 54

 

2-1-7-1-3. اثرات لكوترین‌ها در فرآیند التهاب……………………………………….. 55

 

2-1-7-2. مهارکننده‌های لکوترینها:…………………………………………………….. 56

 

2-1-7-2-1. آنتی‌اکسیدانها:…………………………………………………………………. 56

 

2-1-7-2-2. شلات کننده‌های آهن:……………………………………………………….. 57

 

2-1-7-2-3. مهار کننده‌های رقابتی:…………………………………………………… 58

 

2-1-7-2-5. آنتاگونیست رسپتور لکوترین‌ها:………………………………………….. 60

 

2-1-8. مسیرهاغیر آنزیماتیك………………………………………………………………. 61

 

2-1-8-1. مسیر ایزوپروستان……………………………………………………………….. 61

 

2-1-8-2. مالون دی آلدهید……………………………………………………………… 64

 

2-1-8-4.3 هیدروکسی نوننالHydroxynonenal   ……………………………………..

 

2-1-8-4. نقش سوپراکسید و نیتریک اکسید در فرآیندهای التهابی………………… 66

 

بخش دوم:مطالعات دیگران دراین زمینه

 

2-2-1. بررسی مطالعات دیگران در این زمینه…………………………………………. 70

 

2-2-2. مهار کننده‌های همزمان COX/LOX :………………………………………………

 

2-2-2-1.NSAID ‌های اصلاح شده: …………………………………………………….. 71

 

2-2-2-2. مشتقات ان-آریل فتالیمیدها:……………………………………………………71

 

فصل سوم: مواد وروش‌ها

 

3-3.مراحل فارماکولوژیک…………………………………………………………………. 76

 

3-3-1.حیوانات………………………………………………………………………………. 76

 

 

3-3-2.تهیه‌ی نمونه‌ها جهت انجام تست‌های فارماکولوژیک……………………….. 76

 

3-3-3.اثرات ضد التهابی………………………………………………………………….. 77

 

3-3-5.انالیز اماری داده ها……………………………………………………………………78

 

فصل چهارم: نتایج

 

فصل پنجم: بحث و نتیجه‌گیری

 

بحث و نتیجه گیری…………………………………………………………………………. 94

 

خلاصه انگلیسی…………………………………………………………………………….99

 

منابع………………………………………………………………………………………………101

 

چکیده:

 

گروهی از مشتقات N– آریل فتالیمید برای بررسی فعالیت ضد التهابی مورد ارزیابی قرار گرفتند.داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی به عنوان ضد درد و ضد التهاب محسوب میشوند و مکانیسم اولیه آنها مهار آنزیم سیکلواکسیژناز است. سیکلواکسیژناز آنزیم کلیدی در تهیه پروستاگلاندین و ترومبوکسان است و این محصولات سیکلواکسیژناز مدیاتورهای مهم در درد,تب و التهاب هستند.

 

در این پروژه برای سنجش پاسخ ضد التهابی مشتقات جدید N– آریل فتالیمید از تست Carrageenan induced rat Paw edema استفاده می شود.

 

ادم از طریق تزریق زیر جلدی 0.1ml از محلول کاراژینان که در نرمال سالین حل شده است به کف پای راست موش صحرایی نیم ساعت بعد از گاواژ دوزهای مختلف مشتقات (تست) ایجاد می شود و سپس ضخامت کف پا، بخش داخلی تا خارجی توسط کولیس دیجیتال به فاصله زمانی 5/0، 1، 2، 3، 4 و 5 ساعت بعد از تزریق کاراژینان اندازه گیری می شود و ادم توسط تغییرات ضخامت کف پا قبل و بعد از تزریق کاراژینان اندازه گیری می شود.

 

اثر ضد التهابی توسط درصد مهار ادم توسط فرمول زیر محاسبه می گردد:

 

Tc: تغییرات ضخامت کف پا قبل و بعد از تزریق (گروه کنترل)

 

Tt: تغییرات ضخامت کف پا قبل و بعد از تزریق (گروه تست)

 

البته یک گروه به عنوان گروه کنترل نیز داریم که فقط کاراژینان را به کف پای موش تزریق کرده و قطر التهاب را در زمان های 0.5، 1، 2، 3، 4 و 5 ساعت بررسی می کنیم.

 

گروه دیگر که به عنوان گروه استاندارد هستند که شامل 5 ترکیب (دیکلوفناک، ایندومتاسین، آسپرین، بروفن و مفنامیک اسید) می باشند به مقدار به صورت خوراکی به موش داده می­شود.

 

فصل اول: کلیات

 

1-1- ضرورت و اهمیت موضوع

 

تلاش برای دستیابی به داروهای ضد التهاب جدید با هدف افزایش کارایی و کاهش عوارض جانبی وجود دارد.سیکلواکسیژناز «COX» آنزیمی است که سنتز پروستاگلاندین از آراشیدونیک اسید «A.A» را کاتالیز می کند.از این جهت مهار فعالیت این آنزیم موجب توقف تولید پروستاگلاندین ها می شود و مهار پروستاگلاندین ها باعث بروز اثرات ضد دردی و ضد التهابی می گردد.(1و2) آنزیم سیکلواکسیژناز به دو ایزوفورم به نامهای-1 COX و COX-2 وجود دارد.COX-1 در بیشتر سلولهای نرمال و بافتها یافت شده وظیفه سنتز پروستانوئیدها را بر عهده دارد که در حفظ فیزولوژی نرمال مخاط گوارش,کلیه و همچنین تنظیم فعالیت پلاکت نقش دارد.(3) آنزیم COX-2 به طور معمول در بافت وجود ندارد به طور عمده با تاخیر آزاد می شود. تنها در هنگام صدمه بافتی و التهابی وارد عمل می گردد.از آن جهت سنتز مشتقات فتالیمید به جهت افزایش اثرات ضد دردی و ضد التهابی مورد توجه قرار گرفته است.(4)

 

2-1- هدف

 

در طی این تحقیق اثر ضدالتهابی مشتقات جدیدسنتز شده N– آریل فتالیمید با اثر احتمالی مهار همزمان سیکلواکسیژناز و لیپوکسیژناز بررسی شده‌اند.این گروه‌های فارماکوفور با هدف بالا بردن اثرات درمانی و کاهش عوارض جانبی می‌باشند.

 

فصل دوم: بررسی متون و مطالعات دیگران در این زمینه

 

بخش اول: بررسی متون

 

1-1-2- مقدمه

 

داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAIDs) از پرمصرف‌ترین ترکیبات در درمان درد و التهاب می‌باشند. سابقه مصرف داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAIDs) توسط بشر به 3500 سال پیش باز می‌گردد.(5)این داروها از پر مصرف‌ترین دسته‌های دارویی بوده و در درجه اول در درمان درد و التهاب به ویژه آرتریت روماتوئید مورد استفاده قرار می‌گیرند. اولین NSAID(آسپرین) که همچنان مورد مصرف است، بیش از یک قرن است که به عنوان دارو معرفی شده است. (6) مکانیسم مولکولی آسپرین و سایرNSAID ها اولین بار در دهه 1970 روشن گردید و مشخص شد این داروها اثر ضد التهابی خود را از طریق مهار آنزیم سیکلواکسیژناز (COX) اعمال می‌کنند. آنزیم سیکلواکسیژناز سنتز PGG₂ را از آراشیدونیک اسید و تبدیل آن به PGH₂ که پیش‌ساز تمامی پروستانوئیدها می‌باشد، کاتالیز می‌کند.